盡管相關(guān)配套細(xì)節(jié)還未正式發(fā)布，但注射劑一致性評(píng)價(jià)的推進(jìn)速度快于業(yè)內(nèi)預(yù)期。近日，一致性評(píng)價(jià)新增的2個(gè)受理號(hào)受到關(guān)注。四川匯宇制藥的注射用培美曲塞二鈉（兩個(gè)文號(hào)）成為首個(gè)報(bào)注射劑一致性評(píng)價(jià)品種已獲受理。
“目前已有多家企業(yè)啟動(dòng)甚至有已完成的注射劑品種，所以單純地等待國(guó)家發(fā)文后再開始的想法一定是不可取的。”采訪中，安博貝瑞制藥公司總裁、原Teva北美制劑研發(fā)中心副總監(jiān)曹家祥提醒企業(yè)宜及早準(zhǔn)備。
實(shí)際上，2017年12月22日和2018年3月14日，CDE相繼發(fā)布關(guān)于公開征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》和《藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見》建議的通知，自口服制劑開展一致性評(píng)價(jià)后，覆蓋面更廣的注射劑也開始走上一致性評(píng)價(jià)和提升藥學(xué)研究的道路。
劇烈去產(chǎn)能
“仿制藥一致性評(píng)價(jià)是我國(guó)制藥行業(yè)大浪淘沙的過(guò)程。一旦評(píng)價(jià)工作正式展開，國(guó)內(nèi)注射劑產(chǎn)業(yè)會(huì)迎來(lái)一輪劇烈的去產(chǎn)能，一批中小注射劑生產(chǎn)企業(yè)將面臨淘汰，優(yōu)質(zhì)企業(yè)將勝出。”采訪中，石家莊四藥藥物研究院相關(guān)負(fù)責(zé)人對(duì)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)記者表示，公司已全面啟動(dòng)了注射劑一致性評(píng)價(jià)工作。為此，該公司還專門引進(jìn)了多臺(tái)分析檢測(cè)設(shè)備，并成立了注射劑一致性評(píng)價(jià)工作小組。參照USP、EP國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和目前注射劑新技術(shù)，擬定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)驗(yàn)研究方案，并按CDE要求購(gòu)買了參比制劑。
而處于賽程前端的四川匯宇制藥，其用于腫瘤治療的注射用培美曲塞二鈉早在2016年8月就按照“和原研藥質(zhì)量和療效一致”，申報(bào)仿制藥上市，并以“在歐盟上市”為由獲得優(yōu)先審評(píng)資格，是按照化學(xué)藥品新注冊(cè)分類批準(zhǔn)的仿制藥。按照有關(guān)政策規(guī)定，產(chǎn)品上市就視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。因此有評(píng)價(jià)稱：“此次申報(bào)一致性評(píng)價(jià)，是在程序上走一個(gè)流程。”
此外，海南普利制藥的抗感染藥注射用阿奇霉素通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，并納入優(yōu)先審評(píng)目錄，已獲國(guó)內(nèi)上市批準(zhǔn)，也視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。
與口服固體制劑相比，注射劑覆蓋范圍廣，涉及企業(yè)也不少。Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，截止2017年12月26日，批準(zhǔn)上市的化學(xué)仿制藥注射劑共有31289個(gè)文號(hào)，涉及748家藥企、820個(gè)品種。其中，有24個(gè)品種批準(zhǔn)生產(chǎn)企業(yè)數(shù)大于100個(gè)，有456個(gè)品種的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)大于3個(gè)。
與此前口服固體制劑限定了首批開展一致性評(píng)價(jià)的品種范圍、時(shí)限等相比，化藥注射劑一致性評(píng)價(jià)的首批品種限定范圍、限定期限等暫未明確。目前的要求是，除了氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等原則上不納入一致性評(píng)價(jià)范圍，幾乎其他化學(xué)仿制藥注射劑都要開展一致性評(píng)價(jià)。從相關(guān)文件內(nèi)容看，有研究人士點(diǎn)評(píng)稱基本與國(guó)際注射劑藥品監(jiān)管法規(guī)體系接軌。
根據(jù)中國(guó)新藥研發(fā)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)公開的仿制藥參比制劑備案數(shù)據(jù)，截至2017年11月20日，擬進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的注射劑品種涉及吉西他濱、重組人胰島素、奧美拉唑、紫杉醇等60余個(gè)，正大天晴、齊魯制藥、翰宇藥業(yè)等提出注射劑參比制劑備案的企業(yè)超過(guò)50家。
實(shí)際上，通過(guò)注射劑一致性評(píng)價(jià)的，將享受口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)的相關(guān)政策。已經(jīng)著手注射劑產(chǎn)品自檢、調(diào)研參比制劑篩選，甚至已啟動(dòng)藥學(xué)研究的企業(yè)，不僅搶占時(shí)間上的先機(jī)，還搶占了品種上的先機(jī)。
例如，培美曲塞在全球市場(chǎng)最高年銷售近28億美元。根據(jù)藥篩梳理，2005年國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口品先后上市，銷量增長(zhǎng)迅速，2017年1-3季度樣本醫(yī)院銷售超過(guò)10億元。與此同時(shí)，培美曲塞針劑還被納入2017版國(guó)家醫(yī)保目錄。目前國(guó)內(nèi)的注射用培美曲塞二鈉生產(chǎn)廠家多達(dá)10余家，競(jìng)爭(zhēng)激烈，但四川匯宇的培美曲塞二鈉若以首個(gè)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的身份進(jìn)入市場(chǎng)，仍具備很強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。
免BE難點(diǎn)仍存
有了口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)工作的經(jīng)驗(yàn)，化藥注射劑一致性評(píng)價(jià)工作是否會(huì)更加順利？注射劑一致性評(píng)價(jià)的最大技術(shù)障礙在什么地方，其關(guān)注要點(diǎn)、難點(diǎn)和口服固體制劑有何不同？
“應(yīng)該是更順利，但是它的技術(shù)要求有不同著重點(diǎn)。”曹家祥告訴記者，注射劑如果是溶液型，即要求原輔料品種規(guī)格一樣，用量一樣，工藝一樣。對(duì)企業(yè)分析技術(shù)能力的要求就較嚴(yán)格。對(duì)滅菌的要求也是如此。口服劑的輔料可以不同，溶液注射劑輔料則必須相同，因?yàn)槭敲釨E的。這也就意味著，對(duì)原研的解析必須更徹底完全。但其工藝方面比固體制劑反而要相對(duì)容易。
前述石家莊四藥相關(guān)負(fù)責(zé)人認(rèn)為：“雖然常規(guī)注射劑可以豁免BE實(shí)驗(yàn)，但注射劑的藥學(xué)研究、安全性、質(zhì)量要求和壁壘難度并不比口服制劑低。企業(yè)需發(fā)揮自己在生產(chǎn)技術(shù)、技改、質(zhì)量管理等多方面的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)憑著先進(jìn)的技術(shù)手段和對(duì)產(chǎn)品本質(zhì)的內(nèi)在理解來(lái)克服各種困難。”
此外，在口服固體制劑的一致性評(píng)價(jià)工作中，參比制劑的選購(gòu)一度成為困擾行業(yè)的較大障礙，注射劑一致性評(píng)價(jià)是否也存在相同問(wèn)題？據(jù)曹家祥判斷，由于國(guó)外注射劑都是在院內(nèi)使用，所以購(gòu)買參比樣品的難度應(yīng)該比固體制劑更大。
業(yè)內(nèi)分析認(rèn)為，總體看，一些注射劑出口企業(yè)，其產(chǎn)品本身經(jīng)過(guò)FDA或EMA認(rèn)證的，具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)。此外，擁有雄厚的資金實(shí)力和高質(zhì)量的注射劑研發(fā)生產(chǎn)水平的國(guó)內(nèi)注射劑龍頭企業(yè)，有望率先通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。
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