近二十年來，生物技術(shù)藥物得以迅猛發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計(jì)，生物制劑的全球銷售額在2015年達(dá)到2000億美元，到2019年底預(yù)計(jì)將超過3860億美元。這其中，抗體類藥物占據(jù)巨大份額。從1986年首個(gè)抗體藥物Orthoclone OKT3獲批上市，經(jīng)過30年的發(fā)展，截至2017年上半年，F(xiàn)DA累計(jì)批準(zhǔn)上市了70余種抗體藥物。2014年以來，抗體藥物進(jìn)入爆發(fā)階段，短短三年多的時(shí)間有超過30款抗體藥物獲批上市。2016年是FDA監(jiān)管批準(zhǔn)的“小年”，僅批準(zhǔn)了22個(gè)原創(chuàng)新藥，而抗體藥物多達(dá)7個(gè)。2017年抗體藥物研發(fā)繼續(xù)迅猛增長(zhǎng)，并且這一趨勢(shì)有望延續(xù)至2018年；這一年FDA批準(zhǔn)上市的抗體藥物有10種。截至2017年12月1日，有9類抗體藥物在美國(guó)或歐洲處于監(jiān)管審查階段，預(yù)計(jì)將在2018年底獲批上市。根據(jù)制藥公司的官方聲明及臨床試驗(yàn)情況，預(yù)計(jì)將有12種處于臨床后期的抗體藥物會(huì)在2018年底提交上市申請(qǐng)，這其中有8種為非癌癥適應(yīng)癥藥物，4種為抗癌藥物。
Brodalumab
最初由安進(jìn)(Amgen)研發(fā)，之后阿斯利康(AstraZeneca)和日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社(Kyowa Hakko Kirin)獲得了該藥的研發(fā)授權(quán)(2015年阿斯利康將此藥授權(quán)于Valeant公司，2016年又授權(quán)給利奧制藥)。Brodalumab于2016年7月4日獲得日本PMDA批準(zhǔn)，2017年2月15日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2017年7月17日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市。該藥由日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社在日本地區(qū)銷售，商品名為L(zhǎng)umicef?；由Valeant在美國(guó)市場(chǎng)銷售，商品名為Siliq?；由利奧制藥在歐洲市場(chǎng)銷售，商品名為Kyntheum?。
Brodalumab是一種白細(xì)胞介素17受體A (IL17RA)的抑制劑，能結(jié)合IL17RA并阻止其與IL-17A、IL-17F及其它類型IL-17的結(jié)合，抑制銀屑病相關(guān)炎癥應(yīng)答反應(yīng)。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為尋常型銀屑病(包括斑塊狀銀屑病)、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、膿泡型銀屑病和紅皮癥型銀屑病。
FDA在審核了Siliq的三期臨床數(shù)據(jù)后，表示Siliq可以幫助相當(dāng)數(shù)量的中重度斑塊狀銀屑病患者臨床受益，實(shí)現(xiàn)總體清除。在涉及2400名病人的兩個(gè)重復(fù)比較試驗(yàn)中，210mg劑量組Siliq的受試病人，達(dá)到總體清除的患者人數(shù)約為Ustekinumab受試組的兩倍。基于上述原因，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Siliq的上市申請(qǐng)。Lumicef?、Siliq?和Kyntheum?是皮下注射液，每只1.5mL注射器含210mg Brodalumab。推薦劑量為每周一次，每次210mg，首次于第0、1、2周給藥，此后每?jī)芍芤淮巍?/P>
Avelumab
第一個(gè)用于MCC的PD-1藥物，由默克雪蘭諾(Merck Serono)研發(fā)，于2017年3月23日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2017年9月18日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)，2017年9月29日獲得日本PMDA上市，并由默克雪蘭諾和輝瑞(Pfizer)在美國(guó)、歐洲和日本市場(chǎng)共同銷售，商品名為Bavencio?。
Avelumab是一種靶向于程序性細(xì)胞死亡配體(PD-L1)的全人源IgG1λ型單克隆抗體，能結(jié)合PD-L1并阻止其與受體PD-1和B7.1的結(jié)合。該藥批準(zhǔn)用于治療Merkel細(xì)胞癌(成人或12歲以上兒童)和晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。
FDA批準(zhǔn)該藥物的依據(jù)是一個(gè)叫做JAVELIN Merkel 200的二期臨床試驗(yàn)。在這個(gè)88人參與的臨床試驗(yàn)中，Avelumab的客觀應(yīng)答率為33%，其中11%為完全應(yīng)答。和其它PD-1藥物一樣，很多病人應(yīng)答相對(duì)持久，45%的病人應(yīng)答達(dá)到一年。Avelumab在MCC獲得優(yōu)先審批資格，此次批準(zhǔn)是通過FDA加速審批通道。Bavencio?是一種靜脈滴注液，每瓶含200mg/10mL Avelumab溶液。推薦劑量為每次10mg/kg，靜脈滴注60分鐘以上，每?jī)芍芤淮巍?/P>
Dupilumab
賽諾菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)共同開發(fā)的一種白細(xì)胞介素-4 (IL-4)受體阻斷劑，2017年3月28日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2017年9月27日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)，2018年1月19日獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市，商品名為Dupixent?。
Dupilumab是一種全人源IgG4型IL-4/IL-13單抗，獲得過突破性療法資格，以優(yōu)先審評(píng)方式獲批，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療特應(yīng)性皮炎的生物制品。Dupilumab單抗能夠特異性地與IL-4α受體亞單位結(jié)合，高效阻斷細(xì)胞因子IL-4和IL-13介導(dǎo)的信號(hào)通路。部分研究結(jié)果顯示經(jīng)Dupilumab單抗治療的患者，表皮增值下調(diào)以及皮膚屏障功能基因上調(diào)的狀況均可以得到不同程度的改善。同時(shí)，Dupilumab單抗還可以抑制與皮膚屏障功能相關(guān)的T細(xì)胞活化基因的表達(dá)以及相關(guān)的炎癥通路。
特應(yīng)性皮炎是一種常見的復(fù)發(fā)性、慢性炎性皮膚疾病，患者通常表現(xiàn)為以炎癥和瘙癢為特點(diǎn)的慢性皮疹。中重度特應(yīng)性皮炎患者通常全身絕大部位皮膚長(zhǎng)滿紅疹，引發(fā)強(qiáng)烈持續(xù)的瘙癢、皮膚干燥、結(jié)痂、滲液，治療藥物非常有限。特應(yīng)性皮炎影響1800萬(wàn)~2500萬(wàn)美國(guó)人，其中嬰兒和兒童占8%~18%，大約30萬(wàn)成人亟需治療藥物。采用Dupilumab治療四周之后，患者的破損皮膚可以得到修復(fù)。鑒于目前市場(chǎng)上缺乏針對(duì)中度至重度特應(yīng)性皮炎的安全有效藥物，加上Dupilumab單抗在用于該疾病治療的研究中表現(xiàn)良好，F(xiàn)DA于2014年11月授予Dupilumab單抗突破性治療藥物資格。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為局部治療不可控或治療不當(dāng)?shù)闹卸戎林囟犬愇恍云ぱ住upixent?是一種皮下注射液，每支預(yù)填充注射器含300mg/2mL Dupilumab溶液。推薦劑量為首次600mg(每次300mg，不同位點(diǎn)給藥兩次)，此后每次300mg，隔周一次。
Ocrelizumab
該藥是基因泰克(羅氏的子公司)開發(fā)的一種靶向于CD20的單克隆抗體，2017年3月28日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2018年1月8日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，并由基因泰克在美國(guó)市場(chǎng)銷售，由羅氏在歐洲市場(chǎng)銷售，商品名為Ocrevus?。
Ocrelizumab是一種人源化IgG1型單克隆抗體，能結(jié)合B細(xì)胞及其前體細(xì)胞表面的CD20，誘發(fā)抗體依賴的細(xì)胞毒作用和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或原發(fā)進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥。
審批實(shí)驗(yàn)顯示Ocrevus把PPMS病人惡化風(fēng)險(xiǎn)降低25%，這是第一個(gè)PPMS被批準(zhǔn)的藥物。Ocrevus?是一種靜脈滴注液，每瓶含300mg/10mL Ocrelizumab。推薦劑量為首次300mg，兩周后再次給予300mg，隨后每次600mg，每六個(gè)月給藥一次。
Durvalumab
由MedImmune(阿斯利康的子公司)研發(fā)，于2017年5月1日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Imfinzi?。Durvalumab是一種IgG1κ型單克隆抗體，可阻斷程序性死亡配體1 (PD-L1)與PD-1、CD80(B7.1)分子的相互作用。該藥批準(zhǔn)用于局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。PD-L1免疫療法Imfinzi (Durvalumab)被批準(zhǔn)上市的原因是基于以下試驗(yàn)結(jié)果：試驗(yàn)招募，共招募182名罹患晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的患者先前接受了鉑類化療，但病情依舊出現(xiàn)了進(jìn)展的患者。每?jī)芍埽@些患者以靜脈滴注的方式接受10mg/kg Durvalumab。試驗(yàn)結(jié)果：患者的客觀緩解率達(dá)到了17%。而在PD-L1高度表達(dá)的95名患者中，客觀緩解率更是達(dá)到了26.3%。Imfinzi?的推薦劑量為每次10mg/kg，靜脈滴注60分鐘以上，兩周一次。
Sarilumab
由賽諾菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)共同研發(fā)，于2017年5月22日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2017年6月23日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2017年9月29日獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市，商品名為Kevzara?。
Sarilumab是一種靶向于白細(xì)胞介素-6 (IL-6)受體的IgGκ型單克隆抗體，批準(zhǔn)用于接受一種或多種緩解病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)治療后應(yīng)答不足或不耐受的中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。
Kevzara的獲批是基于全球性SARIL-RA III期臨床項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，該項(xiàng)目包括7個(gè)III期臨床研究，涉及超過3300例活動(dòng)性中度至重度RA成人患者，其中大部分患者對(duì)之前的治療方案反應(yīng)不足。SARIL-RA III期臨床項(xiàng)目專注于對(duì)疾病修飾抗風(fēng)濕藥物(DMARDs，包括甲氨蝶呤)或腫瘤壞死因子-α (TNF-α)抑制劑應(yīng)答不足的活動(dòng)性中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)成人患者群體，旨在廣泛的患者中評(píng)估皮下注射Sarilumab作為單藥療法或聯(lián)合傳統(tǒng)的疾病修飾抗風(fēng)濕藥物(DMARDs，包括氨甲喋呤)在改善疾病癥狀和體征、抑制RA放射學(xué)進(jìn)展方面的療效和安全性。去年底公布的III期臨床研究SARIL-RA-MONARCH的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)甲氨蝶呤治療緩解不足或不耐受或不適用的活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)成人患者群體中，與艾伯維重磅抗炎藥修美樂(Humira，通用名：Adalimumab，阿達(dá)木單抗)相比，Sarilumab在改善臨床癥狀和體征方面具有優(yōu)越性，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。Kevzara?是一種皮下注射液，每支預(yù)填充的注射器內(nèi)含150mg/1.14mL或200mg/1.14mL Sarilumab溶液。推薦劑量為每次200mg，每?jī)芍芤淮巍?/P>
Guselkumab
由楊森(強(qiáng)生的子公司)研發(fā)，于2017年7月13日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2017年11月10日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，商品名為Tremfya?。Guselkumab是一種IgG1λ型單克隆抗體，靶向于白細(xì)胞介素23 (IL-23)，能結(jié)合IL-23上的p19亞基，從而阻止IL-23與其受體結(jié)合。Tremfya是第一款，也是唯一獲得批準(zhǔn)的選擇性靶向阻斷細(xì)胞因子IL-23的生物制劑療法(biologic therapy)，這類細(xì)胞因子在斑塊性銀屑病的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。該藥批準(zhǔn)用于為準(zhǔn)備系統(tǒng)治療或者光療的中至重度的成年斑塊狀銀屑病患者。Tremfya獲得FDA批準(zhǔn)是基于一系列大型臨床開發(fā)計(jì)劃的積極結(jié)果，涉及3期VOYAGE1、VOYAGE2和NAVIGATE研究中的2000多名患者。Tremfya?是一種皮下注射液，規(guī)格為100mg/mL。推薦劑量為每次100mg，于第1、4周給藥，此后每8周一次。
Inotuzumab Ozogamicin
由輝瑞公司和優(yōu)時(shí)比聯(lián)合開發(fā)，已于2017年6月30日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，后于2017年8月17日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2018年1月19日獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市，并由輝瑞在歐盟、美國(guó)和日本上市銷售，商品名為Besponsa?。
Inotuzumab Ozogamicin是一種由靶向CD22單克隆抗體和細(xì)胞毒性劑連接組成的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，這是一種幾乎在所有的B-ALL患者癌細(xì)胞上表達(dá)的細(xì)胞表面抗原。當(dāng)Inotuzumab Ozogamicin結(jié)合于B細(xì)胞上的CD22抗原時(shí)，它被內(nèi)化至細(xì)胞，其中的細(xì)胞毒性劑被釋放從而破壞細(xì)胞。Besponsa?被批準(zhǔn)做為單一療法用于治療成人的復(fù)發(fā)或難治性CD22陽(yáng)性的B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)，適用于至少接受過一種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療失敗的患有費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)的復(fù)發(fā)性或難治的B細(xì)胞前體急性淋巴白血病(ALL)的成人患者。Besponsa?可作為粉末濃縮物用于輸注液，每瓶含有1mg Inotuzumab Ozogamicin。給藥方式為靜脈推注(滴注)，持續(xù)時(shí)間至少在1h以上。每個(gè)療程的第1，8，15天給藥，3～4周為一療程。2013年，Inotuzumab Ozogamicin被歐洲EMA認(rèn)證為治療急性淋巴細(xì)胞白血病的孤兒藥。
Benralizumab
Benralizumab已于2017年11月14日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2018年1月獲得歐洲EMA批準(zhǔn)，2018年1月19日獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市，商品名為Fasenra?。該藥由BioWa公司(日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社的全子公司)原研，之后MedImmune公司(阿斯利康的子公司)獲得了該藥在日本和部分亞洲國(guó)家以外地區(qū)的哮喘相關(guān)研究授權(quán)，現(xiàn)由阿斯利康在美國(guó)、日本地區(qū)銷售。
Benralizumab是一種人源化無(wú)巖藻糖基化IgGκ型單克隆抗體，靶向于白細(xì)胞介素5受體α亞基(IL-5Rα)，可結(jié)合嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面IL-5Rα，并通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)減少嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，從而減弱哮喘的發(fā)病過程。Fasenra?是一種皮下注射液，每支與單劑量填充注射器內(nèi)含30mg/mL的Benralizumab溶液。推薦劑量為每次30mg，四周一次，給藥三次，此后每八周給藥一次。
Emicizumab
2017年11月16日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Hemlibra?。該藥由中外制藥(被羅氏控股)原研，在美國(guó)由基因泰克(羅氏的全子公司)上市銷售。Emicizumab是一種人源化IgG4型單克隆抗體，具有雙特異性抗體結(jié)構(gòu)，靶向于凝血因子IXa和凝血因子X，可橋連活化的凝血因子IX和X，從而恢復(fù)凝血過程中缺失的凝血因子VIII功能。該藥用于預(yù)防或減少使用凝血因子VIII抑制劑的成人和兒童A型血友病患者的出血事件頻率。
Hemlibra?是一種皮下注射劑，規(guī)格為30mg/mL、60mg/0.4mL、105mg/0.7mL或150mg/mL。推薦劑量為每次3mg/kg，每周一次，給藥四周，此后15mg/kg，每周一次。Emicizumab已被歐盟EMA(2013年)和美國(guó)FDA(2014年)認(rèn)證為治療A型血友病的孤兒藥。2015年，該藥被美國(guó)FDA認(rèn)證為預(yù)防A型血友病的突破療法。
處于FDA/EMA監(jiān)管審查狀態(tài)的抗體藥物
截至2017年12月1日，總共有9款抗體藥物在美國(guó)或歐洲進(jìn)入了監(jiān)管審查階段，如下表所示。這其中的Ibalizumab，Burosumab，Tildrakizumab，Caplacizumab，Erenumab，F(xiàn)remanezumab，Galcanezumab，Romosozumab等8種藥物在全球尚未獲得任何審批上市；而Mogamulizumab則在2012年3月20日于日本獲得首次批準(zhǔn)上市。
進(jìn)入晚期臨床階段的非癌癥適應(yīng)癥抗體藥物
進(jìn)入晚期臨床階段的癌癥適應(yīng)癥抗體藥物
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參考文獻(xiàn)：
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4. 藥渡數(shù)據(jù)。
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