近日，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《總局關(guān)于適用國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級(jí)指導(dǎo)原則的公告》（以下簡(jiǎn)稱公告），決定適用5個(gè)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）二級(jí)指導(dǎo)原則，以鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新，推動(dòng)我國(guó)藥品注冊(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際接軌，加快藥品審評(píng)審批，加強(qiáng)對(duì)藥品全生命周期管理。

“這是國(guó)家食藥監(jiān)總局加入ICH后首次公告適用ICH指導(dǎo)原則。對(duì)醫(yī)藥企業(yè)而言，適用ICH指導(dǎo)原則，是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)，這是中國(guó)制藥與國(guó)際接軌的必經(jīng)之路�！鄙蜿�(yáng)藥科大學(xué)蘇嶺教授說。

未來風(fēng)向標(biāo) CTD適用范圍擴(kuò)大

此次決定適用的5個(gè)ICH二級(jí)指導(dǎo)原則是：《M4：人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）》《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《E2D：上市后安全數(shù)據(jù)的管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《M1：監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個(gè)例安全報(bào)告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》（以下分別簡(jiǎn)稱為M4、E2A、E2D、M1、E2B），主要為上報(bào)格式、術(shù)語(yǔ)等方面的要求，涉及藥品注冊(cè)上市申請(qǐng)及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)兩個(gè)方面。其中，M4的實(shí)施將帶來相關(guān)類目注冊(cè)上市申請(qǐng)要求的調(diào)整和變化。

北京新領(lǐng)先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司董事長(zhǎng)兼總裁陶新華認(rèn)為，這是自上而下，由頂層設(shè)計(jì)出發(fā)，引領(lǐng)中國(guó)制藥行業(yè)與國(guó)際接軌的開始。

公告要求，化學(xué)藥品注冊(cè)分類1類、5.1類以及治療用生物制品1類和預(yù)防用生物制品1類注冊(cè)申請(qǐng)，自2018年2月1日起適用M4。M4包括《M4（R4）：人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔的組織》《人用藥物注冊(cè)通用技術(shù)文檔：行政管理信息》《M4Q（R1）：人用藥物注冊(cè)通用技術(shù)文檔：藥學(xué)部分》《M4S（R2）：人用藥物注冊(cè)通用技術(shù)文檔：安全性部分》和《M4E（R2）：人用藥物注冊(cè)通用技術(shù)文檔：有效性部分》。

據(jù)強(qiáng)生（中國(guó)）有限公司有關(guān)專家介紹，M4是人用藥物注冊(cè)通用技術(shù)文檔（CTD）在整個(gè)ICH指導(dǎo)原則中的編號(hào)，編碼后括號(hào)中的R代表目前進(jìn)行了第幾次修訂。CTD是一個(gè)結(jié)構(gòu)完整、統(tǒng)一的格式要求，其內(nèi)容不僅包括企業(yè)必須將什么樣的文件放到什么位置，更有對(duì)企業(yè)編撰文件時(shí)的具體細(xì)節(jié)指導(dǎo)。本次新增的4類注冊(cè)申請(qǐng)，是CTD應(yīng)用范圍的擴(kuò)大。

據(jù)了解，我國(guó)此前雖未正式適用M4，但自2007年實(shí)施《藥品注冊(cè)管理辦法》起，就已開始逐步推進(jìn)CTD。2010年9月25日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)管局發(fā)出《關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知》，正式發(fā)布了《化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求》，鼓勵(lì)企業(yè)按CTD格式提交藥品注冊(cè)申報(bào)資料。

國(guó)家食藥監(jiān)總局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱審評(píng)中心）相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，M4之所以重要，是因?yàn)閲?guó)家食藥監(jiān)總局可能基于M4的要求，后續(xù)逐步全方位調(diào)整各類藥物相關(guān)的注冊(cè)原則。

五年全到位 實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理

與一步到位的注冊(cè)申請(qǐng)要求不同，國(guó)家食藥監(jiān)總局將藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)適用E2A、E2D、M1及E2B指導(dǎo)原則分為三個(gè)階段實(shí)施，以逐步提高我國(guó)藥企藥品全生命周期管理水平。

公告顯示，2018年5月1日起，藥物臨床研究期間報(bào)告嚴(yán)重且非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)適用E2A、M1及E2B；2018年7月1日起，報(bào)告上市后藥品不良反應(yīng)適用E2D；2019年7月1日起，報(bào)告上市后藥品不良反應(yīng)可適用M1及E2B，2022年7月1日起，報(bào)告上市后藥品不良反應(yīng)適用以上技術(shù)指導(dǎo)原則。

在第三階段，2019年的“可適用”與2022年的“適用”，后者一字之差表明了上述指導(dǎo)原則適用于全部上市藥品的最后期限。而今年5月1日起就將按照公告要求執(zhí)行的相關(guān)企業(yè)，則須按照E2A收集相關(guān)藥品不良反應(yīng)，再根據(jù)M1編碼后，以E2B要求的內(nèi)容及格式上報(bào)。

其中，M1與E2B均是我國(guó)此前從未實(shí)施過的新內(nèi)容。

M1的實(shí)質(zhì)內(nèi)容即MedDRA。MedDRA由ICH開發(fā)于20世紀(jì)90年代末。通俗地講，這是一本國(guó)際醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)集，內(nèi)容豐富而詳細(xì)，主要用以促進(jìn)人用醫(yī)療產(chǎn)品國(guó)際監(jiān)管信息的共享。據(jù)MedDRA官網(wǎng)資料顯示，MedDRA適用于所有醫(yī)療產(chǎn)品的注冊(cè)以及上市前和上市后的文檔與安全監(jiān)察。其覆蓋的產(chǎn)品包括藥品、生物制品、疫苗和藥物儀器相結(jié)合的產(chǎn)品，適用于醫(yī)療產(chǎn)品整個(gè)研發(fā)與應(yīng)用周期的行政管理，對(duì)于新藥上市前后不良事件報(bào)告的電子傳輸以及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)編碼尤其重要。MedDRA需企業(yè)自行登入MedDRA官網(wǎng)訂閱，訂閱價(jià)格取決于相關(guān)企業(yè)母公司的年銷售額。

審評(píng)中心副主任周思源在中國(guó)食品藥品國(guó)際交流中心與中國(guó)藥學(xué)會(huì)舉辦的“ICH M4通用技術(shù)文件指南研討會(huì)”上指出，訂閱MedDRA的費(fèi)用由ICH的MedDRA管理委員會(huì)收取，該委員會(huì)每年審批訂閱費(fèi)用并將收費(fèi)所得用于MedDRA MSSO，包括MedDRA開發(fā)活動(dòng)的經(jīng)費(fèi)。

MedDRA官網(wǎng)顯示，訂閱MedDRA的費(fèi)用分為7個(gè)等級(jí)，年?duì)I業(yè)額小于100萬(wàn)美元的商業(yè)機(jī)構(gòu)訂閱費(fèi)用僅需162美元——這項(xiàng)對(duì)企業(yè)而言并不算多的支出，對(duì)于提升藥企藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)水平卻很重要。

周思源表示，E2A、E2D、M1及E2B的實(shí)施，將促進(jìn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人及上市許可持有人承擔(dān)藥物警戒主體責(zé)任，使其加大對(duì)藥物警戒工作的投入，設(shè)立獨(dú)立于質(zhì)量管理部門的專門機(jī)構(gòu)并配備專職專業(yè)人員，對(duì)藥品進(jìn)行全生命周期管理。這將在加速我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作與國(guó)際接軌的同時(shí)，使中國(guó)可以和美國(guó)、日本等多個(gè)ICH成員共享藥品安全性方面的數(shù)據(jù)，用全球藥物數(shù)據(jù)分析在中國(guó)使用的藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)，更好地保障人民用藥安全。

機(jī)遇伴挑戰(zhàn) 跨越難關(guān)加速國(guó)際化

改革在帶來機(jī)遇的同時(shí)也必然伴隨挑戰(zhàn)，與ICH接軌也是如此。此次適用5項(xiàng)ICH二級(jí)指導(dǎo)原則，企業(yè)也無(wú)疑面臨“陣痛”。

石藥集團(tuán)有限公司藥物研究一院院長(zhǎng)助理白敏認(rèn)為，M4中非常細(xì)致的條款要求，將促使藥企自前期藥物研發(fā)開始，就要考慮使藥物中試生產(chǎn)規(guī)模更加接近產(chǎn)業(yè)化。這一看似簡(jiǎn)單的要求，其實(shí)對(duì)藥物制備產(chǎn)業(yè)化水平及產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性提出了更高要求。“這個(gè)要求可以加快藥物從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)化至生產(chǎn)線的進(jìn)程，同時(shí)也將加速淘汰企業(yè)相關(guān)研發(fā)項(xiàng)目�！�

人福醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司董事長(zhǎng)王學(xué)海認(rèn)為，目前與國(guó)際接軌的只是化學(xué)藥物和生物制品注冊(cè)資料格式上的要求，未來在藥品療效等方面的技術(shù)要求也會(huì)部分甚至全部接軌ICH�！凹夹g(shù)方面與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌將是對(duì)我國(guó)藥企最大的挑戰(zhàn)，其最直接的結(jié)果是臨床研究費(fèi)用將大幅增長(zhǎng)，臨床研究的失敗率也將提高�！蓖鯇W(xué)海說。

在指導(dǎo)原則之外，藍(lán)氣球（北京）醫(yī)學(xué)研究有限公司經(jīng)理霍禹良對(duì)于上市藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作有著另一層擔(dān)憂：“藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作改革必將引起行業(yè)內(nèi)對(duì)藥品不良反應(yīng)的重視，但如何監(jiān)管不良反應(yīng)上報(bào)行為還需相關(guān)政策進(jìn)一步指導(dǎo)。”

“適用這些指導(dǎo)原則有一定困難，但越過這道難關(guān)，不僅將縮短國(guó)外藥企到我國(guó)申報(bào)新藥的時(shí)間，同時(shí)也有利于中國(guó)藥企走向全球，并大大促進(jìn)我國(guó)藥物警戒事業(yè)發(fā)展�！碧K嶺指出，對(duì)于企業(yè)而言，如何在比較短的時(shí)間內(nèi)適應(yīng)ICH指導(dǎo)原則是其難點(diǎn)之一。此外，新標(biāo)準(zhǔn)的推廣，也意味著企業(yè)需要培養(yǎng)一支熟悉CTD格式的專業(yè)人才，并提前做好建立藥品全生命周期管理團(tuán)隊(duì)的準(zhǔn)備。

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