近二十年來，生物技術藥物得以迅猛發展。據統計，生物制劑的全球銷售額在2015年達到2000億美元，到2019年底預計將超過3860億美元。這其中，抗體類藥物占據巨大份額。從1986年首個抗體藥物Orthoclone OKT3獲批上市，經過30年的發展，截至2017年上半年，FDA累計批準上市了70余種抗體藥物。2014年以來，抗體藥物進入爆發階段，短短三年多的時間有超過30款抗體藥物獲批上市。2016年是FDA監管批準的“小年”，僅批準了22個原創新藥，而抗體藥物多達7個。2017年抗體藥物研發繼續迅猛增長，并且這一趨勢有望延續至2018年；這一年FDA批準上市的抗體藥物有10種。截至2017年12月1日，有9類抗體藥物在美國或歐洲處于監管審查階段，預計將在2018年底獲批上市。根據制藥公司的官方聲明及臨床試驗情況，預計將有12種處于臨床后期的抗體藥物會在2018年底提交上市申請，這其中有8種為非癌癥適應癥藥物，4種為抗癌藥物。
Brodalumab
最初由安進(Amgen)研發，之后阿斯利康(AstraZeneca)和日本協和發酵麒麟株式會社(Kyowa Hakko Kirin)獲得了該藥的研發授權(2015年阿斯利康將此藥授權于Valeant公司，2016年又授權給利奧制藥)。Brodalumab于2016年7月4日獲得日本PMDA批準，2017年2月15日獲得美國FDA批準，2017年7月17日獲得歐洲EMA批準上市。該藥由日本協和發酵麒麟株式會社在日本地區銷售，商品名為Lumicef?；由Valeant在美國市場銷售，商品名為Siliq?；由利奧制藥在歐洲市場銷售，商品名為Kyntheum?。
Brodalumab是一種白細胞介素17受體A (IL17RA)的抑制劑，能結合IL17RA并阻止其與IL-17A、IL-17F及其它類型IL-17的結合，抑制銀屑病相關炎癥應答反應。該藥批準的適應癥為尋常型銀屑病(包括斑塊狀銀屑病)、銀屑病性關節炎、膿泡型銀屑病和紅皮癥型銀屑病。
FDA在審核了Siliq的三期臨床數據后，表示Siliq可以幫助相當數量的中重度斑塊狀銀屑病患者臨床受益，實現總體清除。在涉及2400名病人的兩個重復比較試驗中，210mg劑量組Siliq的受試病人，達到總體清除的患者人數約為Ustekinumab受試組的兩倍。基于上述原因，FDA批準了Siliq的上市申請。Lumicef?、Siliq?和Kyntheum?是皮下注射液，每只1.5mL注射器含210mg Brodalumab。推薦劑量為每周一次，每次210mg，首次于第0、1、2周給藥，此后每兩周一次。
Avelumab
第一個用于MCC的PD-1藥物，由默克雪蘭諾(Merck Serono)研發，于2017年3月23日獲得美國FDA批準，2017年9月18日獲得歐洲EMA批準，2017年9月29日獲得日本PMDA上市，并由默克雪蘭諾和輝瑞(Pfizer)在美國、歐洲和日本市場共同銷售，商品名為Bavencio?。
Avelumab是一種靶向于程序性細胞死亡配體(PD-L1)的全人源IgG1λ型單克隆抗體，能結合PD-L1并阻止其與受體PD-1和B7.1的結合。該藥批準用于治療Merkel細胞癌(成人或12歲以上兒童)和晚期或轉移性尿路上皮癌。
FDA批準該藥物的依據是一個叫做JAVELIN Merkel 200的二期臨床試驗。在這個88人參與的臨床試驗中，Avelumab的客觀應答率為33%，其中11%為完全應答。和其它PD-1藥物一樣，很多病人應答相對持久，45%的病人應答達到一年。Avelumab在MCC獲得優先審批資格，此次批準是通過FDA加速審批通道。Bavencio?是一種靜脈滴注液，每瓶含200mg/10mL Avelumab溶液。推薦劑量為每次10mg/kg，靜脈滴注60分鐘以上，每兩周一次。
Dupilumab
賽諾菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)共同開發的一種白細胞介素-4 (IL-4)受體阻斷劑，2017年3月28日獲得美國FDA批準上市，2017年9月27日獲得歐洲EMA批準，2018年1月19日獲得日本PMDA批準上市，商品名為Dupixent?。
Dupilumab是一種全人源IgG4型IL-4/IL-13單抗，獲得過突破性療法資格，以優先審評方式獲批，是FDA批準的首個治療特應性皮炎的生物制品。Dupilumab單抗能夠特異性地與IL-4α受體亞單位結合，高效阻斷細胞因子IL-4和IL-13介導的信號通路。部分研究結果顯示經Dupilumab單抗治療的患者，表皮增值下調以及皮膚屏障功能基因上調的狀況均可以得到不同程度的改善。同時，Dupilumab單抗還可以抑制與皮膚屏障功能相關的T細胞活化基因的表達以及相關的炎癥通路。
特應性皮炎是一種常見的復發性、慢性炎性皮膚疾病，患者通常表現為以炎癥和瘙癢為特點的慢性皮疹。中重度特應性皮炎患者通常全身絕大部位皮膚長滿紅疹，引發強烈持續的瘙癢、皮膚干燥、結痂、滲液，治療藥物非常有限。特應性皮炎影響1800萬~2500萬美國人，其中嬰兒和兒童占8%~18%，大約30萬成人亟需治療藥物。采用Dupilumab治療四周之后，患者的破損皮膚可以得到修復。鑒于目前市場上缺乏針對中度至重度特應性皮炎的安全有效藥物，加上Dupilumab單抗在用于該疾病治療的研究中表現良好，FDA于2014年11月授予Dupilumab單抗突破性治療藥物資格。該藥批準的適應癥為局部治療不可控或治療不當的中度至重度異位性皮炎。Dupixent?是一種皮下注射液，每支預填充注射器含300mg/2mL Dupilumab溶液。推薦劑量為首次600mg(每次300mg，不同位點給藥兩次)，此后每次300mg，隔周一次。
Ocrelizumab
該藥是基因泰克(羅氏的子公司)開發的一種靶向于CD20的單克隆抗體，2017年3月28日獲得美國FDA批準，2018年1月8日獲得歐洲EMA批準上市，并由基因泰克在美國市場銷售，由羅氏在歐洲市場銷售，商品名為Ocrevus?。
Ocrelizumab是一種人源化IgG1型單克隆抗體，能結合B細胞及其前體細胞表面的CD20，誘發抗體依賴的細胞毒作用和補體介導的細胞毒作用。該藥批準的適應癥為復發或原發進行性多發性硬化癥。
審批實驗顯示Ocrevus把PPMS病人惡化風險降低25%，這是第一個PPMS被批準的藥物。Ocrevus?是一種靜脈滴注液，每瓶含300mg/10mL Ocrelizumab。推薦劑量為首次300mg，兩周后再次給予300mg，隨后每次600mg，每六個月給藥一次。
Durvalumab
由MedImmune(阿斯利康的子公司)研發，于2017年5月1日獲得美國FDA批準上市，商品名為Imfinzi?。Durvalumab是一種IgG1κ型單克隆抗體，可阻斷程序性死亡配體1 (PD-L1)與PD-1、CD80(B7.1)分子的相互作用。該藥批準用于局部晚期和轉移性尿路上皮癌。PD-L1免疫療法Imfinzi (Durvalumab)被批準上市的原因是基于以下試驗結果：試驗招募，共招募182名罹患晚期或轉移性尿路上皮癌的患者先前接受了鉑類化療，但病情依舊出現了進展的患者。每兩周，這些患者以靜脈滴注的方式接受10mg/kg Durvalumab。試驗結果：患者的客觀緩解率達到了17%。而在PD-L1高度表達的95名患者中，客觀緩解率更是達到了26.3%。Imfinzi?的推薦劑量為每次10mg/kg，靜脈滴注60分鐘以上，兩周一次。
Sarilumab
由賽諾菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)共同研發，于2017年5月22日獲得美國FDA批準，2017年6月23日獲得歐洲EMA批準上市，2017年9月29日獲得日本PMDA批準上市，商品名為Kevzara?。
Sarilumab是一種靶向于白細胞介素-6 (IL-6)受體的IgGκ型單克隆抗體，批準用于接受一種或多種緩解病情抗風濕藥(DMARDs)治療后應答不足或不耐受的中度至重度類風濕性關節炎患者。
Kevzara的獲批是基于全球性SARIL-RA III期臨床項目的數據，該項目包括7個III期臨床研究，涉及超過3300例活動性中度至重度RA成人患者，其中大部分患者對之前的治療方案反應不足。SARIL-RA III期臨床項目專注于對疾病修飾抗風濕藥物(DMARDs，包括甲氨蝶呤)或腫瘤壞死因子-α (TNF-α)抑制劑應答不足的活動性中度至重度類風濕性關節炎(RA)成人患者群體，旨在廣泛的患者中評估皮下注射Sarilumab作為單藥療法或聯合傳統的疾病修飾抗風濕藥物(DMARDs，包括氨甲喋呤)在改善疾病癥狀和體征、抑制RA放射學進展方面的療效和安全性。去年底公布的III期臨床研究SARIL-RA-MONARCH的數據顯示，對甲氨蝶呤治療緩解不足或不耐受或不適用的活動性類風濕性關節炎(RA)成人患者群體中，與艾伯維重磅抗炎藥修美樂(Humira，通用名：Adalimumab，阿達木單抗)相比，Sarilumab在改善臨床癥狀和體征方面具有優越性，數據具有統計學顯著差異。Kevzara?是一種皮下注射液，每支預填充的注射器內含150mg/1.14mL或200mg/1.14mL Sarilumab溶液。推薦劑量為每次200mg，每兩周一次。
Guselkumab
由楊森(強生的子公司)研發，于2017年7月13日獲得美國FDA批準，2017年11月10日獲得歐洲EMA批準上市，商品名為Tremfya?。Guselkumab是一種IgG1λ型單克隆抗體，靶向于白細胞介素23 (IL-23)，能結合IL-23上的p19亞基，從而阻止IL-23與其受體結合。Tremfya是第一款，也是唯一獲得批準的選擇性靶向阻斷細胞因子IL-23的生物制劑療法(biologic therapy)，這類細胞因子在斑塊性銀屑病的發病中起關鍵作用。該藥批準用于為準備系統治療或者光療的中至重度的成年斑塊狀銀屑病患者。Tremfya獲得FDA批準是基于一系列大型臨床開發計劃的積極結果，涉及3期VOYAGE1、VOYAGE2和NAVIGATE研究中的2000多名患者。Tremfya?是一種皮下注射液，規格為100mg/mL。推薦劑量為每次100mg，于第1、4周給藥，此后每8周一次。
Inotuzumab Ozogamicin
由輝瑞公司和優時比聯合開發，已于2017年6月30日獲得歐洲EMA批準上市，后于2017年8月17日獲美國FDA批準，2018年1月19日獲得日本PMDA批準上市，并由輝瑞在歐盟、美國和日本上市銷售，商品名為Besponsa?。
Inotuzumab Ozogamicin是一種由靶向CD22單克隆抗體和細胞毒性劑連接組成的抗體偶聯藥物(ADC)，這是一種幾乎在所有的B-ALL患者癌細胞上表達的細胞表面抗原。當Inotuzumab Ozogamicin結合于B細胞上的CD22抗原時，它被內化至細胞，其中的細胞毒性劑被釋放從而破壞細胞。Besponsa?被批準做為單一療法用于治療成人的復發或難治性CD22陽性的B細胞前體急性淋巴細胞白血病(ALL)，適用于至少接受過一種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療失敗的患有費城染色體陽性(Ph+)的復發性或難治的B細胞前體急性淋巴白血病(ALL)的成人患者。Besponsa?可作為粉末濃縮物用于輸注液，每瓶含有1mg Inotuzumab Ozogamicin。給藥方式為靜脈推注(滴注)，持續時間至少在1h以上。每個療程的第1，8，15天給藥，3～4周為一療程。2013年，Inotuzumab Ozogamicin被歐洲EMA認證為治療急性淋巴細胞白血病的孤兒藥。
Benralizumab
Benralizumab已于2017年11月14日獲得美國FDA批準，2018年1月獲得歐洲EMA批準，2018年1月19日獲得日本PMDA批準上市，商品名為Fasenra?。該藥由BioWa公司(日本協和發酵麒麟株式會社的全子公司)原研，之后MedImmune公司(阿斯利康的子公司)獲得了該藥在日本和部分亞洲國家以外地區的哮喘相關研究授權，現由阿斯利康在美國、日本地區銷售。
Benralizumab是一種人源化無巖藻糖基化IgGκ型單克隆抗體，靶向于白細胞介素5受體α亞基(IL-5Rα)，可結合嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞表面IL-5Rα，并通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC)減少嗜酸性粒細胞數量，從而減弱哮喘的發病過程。Fasenra?是一種皮下注射液，每支與單劑量填充注射器內含30mg/mL的Benralizumab溶液。推薦劑量為每次30mg，四周一次，給藥三次，此后每八周給藥一次。
Emicizumab
2017年11月16日獲得美國FDA批準上市，商品名為Hemlibra?。該藥由中外制藥(被羅氏控股)原研，在美國由基因泰克(羅氏的全子公司)上市銷售。Emicizumab是一種人源化IgG4型單克隆抗體，具有雙特異性抗體結構，靶向于凝血因子IXa和凝血因子X，可橋連活化的凝血因子IX和X，從而恢復凝血過程中缺失的凝血因子VIII功能。該藥用于預防或減少使用凝血因子VIII抑制劑的成人和兒童A型血友病患者的出血事件頻率。
Hemlibra?是一種皮下注射劑，規格為30mg/mL、60mg/0.4mL、105mg/0.7mL或150mg/mL。推薦劑量為每次3mg/kg，每周一次，給藥四周，此后15mg/kg，每周一次。Emicizumab已被歐盟EMA(2013年)和美國FDA(2014年)認證為治療A型血友病的孤兒藥。2015年，該藥被美國FDA認證為預防A型血友病的突破療法。
處于FDA/EMA監管審查狀態的抗體藥物
截至2017年12月1日，總共有9款抗體藥物在美國或歐洲進入了監管審查階段，如下表所示。這其中的Ibalizumab，Burosumab，Tildrakizumab，Caplacizumab，Erenumab，Fremanezumab，Galcanezumab，Romosozumab等8種藥物在全球尚未獲得任何審批上市；而Mogamulizumab則在2012年3月20日于日本獲得首次批準上市。
進入晚期臨床階段的非癌癥適應癥抗體藥物
進入晚期臨床階段的癌癥適應癥抗體藥物
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參考文獻：
1. 2017 FDA drug approvals. Nat Rev Drug Discov. 2018 Jan 19. doi: 10.1038/nrd.2018.4.
2. Market watch: 2017 FDA drug approvals: number rebounds but average value slips.Nat Rev Drug Discov. 2018 Jan 19. doi: 10.1038/nrd.2018.2.
3. Antibodies to watch in 2018. MAbs. 2018 Jan 4:1-21. doi: 10.1080/19420862.2018.1415671.
4. 藥渡數據。
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